Research Programme

By the end of the twentieth century, it became increasingly clear that many of the traits of cancer could not be traced back to individual cancer cells and the genes they carry. Increasing evidence turned up that cancer is a disease of complex tissues called tumors. This concept implies that tumor growth is not determined only by malignant cancer cells, but also by the tumor microenvironment. The microenvironment consists of different non-cancer cells, extracellular matrix and soluble molecules. These components create a milieu that supports the survival of cancer cells and induces the formation of the clinically visible tumor. Cell types found in the microenvironment of tumors include endothelial cells and their precursors, pericytes, smooth-muscle cells, fibroblasts of various phenotypes, granulocytes, mast cells, T, B and natural killer lymphocytes, and antigen presenting cells such as macrophages or dendritic cells. In contrast to a huge body of knowledge on the mostly genetic events that lead to the immortalization and malignant transformation of the cancer cells, the precise molecular mechanisms shaping the tumor microenvironment are poorly understood.

This CRC initiative aims to make a significant contribution to this arising field by elucidating some key mechanisms that define the molecular interactions of cancer cells with their microenvironment.
The CRC 832 will focus on two major areas and examine

  1. the molecular changes occurring in cell architecture, differentiation and motility within the tumor tissue and
  2. the molecular dialogue that shapes the immunological environment in a clinically apparent tumor

The questions addressed in this proposal will be of general relevance not only for cancer biology but also for a molecular understanding of such important processes like the intercellular dialogue, the reprogramming of cells to (stem-cell like) progenitor cells, the regulation of cell motility and the mechanisms leading to cell invasion. Moreover, in experiments focusing on the immunological composition of the microenvironment, the role of inflammatory processes for carcinogenesis will be evaluated. As a long-term perspective, the CRC proposal is aimed at providing novel targets, which hold great promise for the development of novel therapeutics.

To achieve these aims, this CRC will take advantage of the some important assets available at the Center for Integrated Oncology Cologne-Bonn (CIO). These assets include a high degree of originality, since several molecules were either discovered or extensively characterized by members of the CRC. Moreover, several participating groups have already established transgenic animal models in Drosophila or mice that can be used for the study of the microenvironment. In this regard, the CRC fits perfectly well in the research landscape of Cologne and Bonn with a focus on transgenic animal models of disease. Furthermore, clinical tumor samples will be available from a CIO tumor tissue bank. Finally, dynamics and synergies evolving from the recent creation of excellence structures in Cologne and Bonn are likely to considerably strengthen this CRC. In this regard the CRC will benefit considerably from the recent establishment of the Center of Integrated Oncology (CIO) of the Universities in Cologne and Bonn, and an excellence cluster on “Cellular Stress Responses in Aging- Associated Diseases”, with several members being part of this CRC.

Taken together, the CIO Cologne Bonn will provide an ideal platform for this CRC to generate a substantial, internationally visible contribution to an improved understanding of the molecular dialogue in the tumor microenvironment.

Forschungsprogramm

Seit Ende des 20. Jahrhunderts wird zunehmend klar, dass viele Eigenschaften von Tumoren nicht allein auf individuelle Krebszellen und deren genetische Defekte zurückgeführt werden können. Krebs wird zunehmend aufgefasst als eine Erkrankung komplexer Gewebe, die Tumore genannt werden. Dieses Konzept beinhaltet, dass das Tumorwachstum nicht nur von den malignen Krebszellen verursacht wird, sondern auch vom Tumormikromilieu. Dieses Mikromilieu besteht aus verschiedenen nicht malignen Zellen, extrazellulärer Matrix und löslichen Molekülen. Diese Komponenten schaffen ein Milieu, das das Überleben von Krebszellen unterstützt und die Bildung des klinisch sichtbaren Tumors induziert. Die Zelltypen des Mikromilieus umfassen Endothelzellen und ihre Vorläufer (Perizyten), glatte Muskulatorzellen, unterschiedliche Fibroblasten, und verschiedene Blutzellen (Granulozyten, Mastzellen, T-, B- und NK-Lymphozyten, Antigen-präsentierende Zellen wie Makrophagen und dendritische Zellen). Im Gegensatz zu unserem großen Wissen über die genetischen Vorgänge, die zur Immortalisierung und Transformation von Krebszellen führen, sind die genauen molekularen Vorgänge, die das Tumor-Mikromilieu formen, noch wenig verstanden.

Die SFB-Initiative möchte einen wichtigen Beitrag zu diesem neu entstehenden Feld leisten, indem sie einige Schlüsselmechanismen aufklärt, welche die molekulare Interaktion von Krebszellen mit ihrem Mikromilieu definieren.
Der SFB 832 wird auf zwei hauptsächliche Fragen fokussieren:

  1. Verständnis der molekularen Veränderungen in der Zellarchitektur, -differenzierung und –motilität im Tumorgewebe;
  2. Verständnis des molekularen Dialogs, der das immunologische Milieu eines klinisch sichtbaren Tumors formt.

Die von diesem SFB adressierten Fragen sind von allgemeiner Bedeutung nicht nur für die Biologie des Krebses, sondern auch für ein molekulares Verständnis von Vorgängen wie dem interzellulären Dialog, der Reprogrammierung von Zellen zu (Stammzell-ähnlichen) Vorläuferzellen, der Regulierung der Zellbeweglichkeit und der Mechanismen der Zellinvasion. Darüber hinaus werden die immunologische Zusammensetzung des Tumormikromilieus und die Rolle inflammatorischer Prozesse für die Karzinogenese untersucht. Als Langzeitperspektive hat dieser SFB das Ziel, neue Zielstrukturen aufzuklären, welche sich zur Entwicklung neuer therapeutischer oder diagnostischer Verfahren eignen.

Um diese Ziele zu erreichen, kann sich dieser SFB auf einige Aktivposten stützen, die in den letzten Jahren am Centrum für Integrierte Onkologie Köln Bonn (CIO) erarbeitet wurden. Einer dieser Aktivposten ist die hohe Originalität, da mehrere Projekte sich mit Molekülen befassen, die entweder von Wissenschaftler des SFB entdeckt oder von diesen wesentlich charakterisiert wurden. Mehrere Projekte greifen auf bereits etablierte, orthotope Tumormodelle in Maus oder Drosophila zurück. In dieser Hinsicht passt dieser SFB perfekt in die Forschungslandschaft in Köln und Bonn mit ihrem Fokus auf transgene Tiermodelle von Erkrankungen. Zuletzt werden die Dynamik und die Synergien aus vor kurzem geschaffenen Exzellenzstrukturen in Köln und Bonn diese SFB-Initiative erheblich stärken. Dies betrifft insbesondere das CIO Köln Bonn als “Center of Excellence in Oncology” und das Exzellenzcluster “Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases”. An beiden Strukturen haben Mitglieder dieses SFB entscheidend mitgewirkt.

Ingesamt stellen diese Strukturen des CIO Köln Bonn für diesen SFB ideale Voraussetzungen dar, um einen substantiellen, international sichtbaren Beitrag zu einem besseren Verständnis des molekularen Dialogs im Tumormikromilieu zu erarbeiten.

News

CRC832 Seminar Series
18 June 2014 | 5 pm (c.t.)
Changes in tissue and cellular organisation at early stages of colon cancer (Näthke I.)
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Publications
Transient anti-angiogenic treatment improves delivery of cytotoxic compounds and therapeutic outcome in lung cancer
(Chatterjee S. et al.)
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